引言

凍干機設備在各項指標驗證過程中,擱板溫度的均勻性是一項重要的驗證內容。產品局部工藝條件的潛在差異可能與被干燥物放置在凍干機內不同的位置有關。擱板若存在溫度分布不均勻現象,產品在凍結處理的過程中就很可能出現凍結率不均一的現象,導致產品部分沒有實現完全凍結,從而導致產品在干燥時也出現不均一的現象,甚至造成部分產品的溫度超過了共融溫度,導致凍干處理失敗。由此可見,在產品凍干處理過程中,必須充分保證同一個擱板不同點之間的溫度保持一致,且還要保證不同擱板各個點之間的溫度保持均勻。

1凍干驗證試驗設備

本次研究主要針對Lyo-20型凍干機進行驗證。該凍干機設置的擱板數量為11+1,擱板尺寸為1200mm×1490mm×16mm,擱板總面積為20.45m2,擱板間距為100mm,主要使用AIsI316L不銹鋼制作而成。該凍干機制冷系統包括兩臺22kw的MYCoM螺桿式制冷壓縮機、swEP的板式換熱器和硅油循環(huán)系統。制冷劑為R404A,硅油采用DowCorning200(R）F1uid,50CsT.。硅油循環(huán)泵采用GRUNDFos雙頭屏蔽泵,加熱器采用42kw的電加熱器。加熱方式為不銹鋼U型管浸入式加熱,固態(tài)繼電器采用比例控制方式,制冷方式采用制冷劑與硅油在板式換熱器中進行熱交換的方式。

在該凍干機擱板溫度均勻性驗證過程中,主要應用Kaye溫度驗證儀(整體系統不確定性為0.078℃,k=1）。在測試前,需先完成測溫用Kaye測試探頭的前校準工作,按被驗證設備凍干機擱板溫度均勻性精度要求允差≤士1.0℃,測溫探頭通常情況下儀器允差應≤士0.33℃或士0.2℃。IRTD溫度標準以及低溫干井也是驗證過程中必備的設備。

2驗證方法

(1）首先,凍干機每塊擱板板層上各放置5個熱電偶進行布點采集,一般按四個角和中心點布置,如圖1所示。

(2）準備兩臺Kaye溫度驗證儀、5個sIM盒、不少于55根的Kaye溫度驗證儀熱電偶(即測溫探頭）,對凍干機11塊擱板進行同步溫度數據的采集。在Kaye溫度驗證儀中設定setup(設置）,測定點為(-40℃、0℃、40℃）:選擇溫度探頭類型為TYPETTC(0.01）:計算結果全選:糾偏前允許偏差為1.0℃:糾偏后可接受偏差為0.5℃:IRTD的穩(wěn)定性標準為0.012℃保持2min,溫度探頭的穩(wěn)定性標準為0.2℃保持3min:Kaye采集頻率設置為20s,保存為setup。

按規(guī)定連接好Kaye溫度驗證儀,確認Kaye測試探頭已按要求插到干井后,調用設定好的setup,按Kaye溫度驗證儀操作規(guī)程可自動完成測試用Kaye探頭的前校準工作。

(3）在具體驗證過程中,按要求選取了擱板上55個不同的點位對其均勻性進行驗證,驗證過程中主要設置了-40℃、0℃、40℃3個測試溫度點,將凍干機程序進行合理編輯后讓其完成自動測量。當擱板溫度達到事先設定的溫度測定點后,還需要保證實際溫度達到平衡才能開始對擱板溫度進行數據采集,而這一過程由Kaye溫度驗證儀來完成對各個溫度測定點實際溫度數值數據的采集,在完成溫度數據采集后,Kaye溫度驗證儀已將這些數據實時存儲到驗證儀中。通常情況下,按采樣周期為1min分別完成各板層溫度均勻性采集數據詳細報告、總結報告及溫度曲線報告打印。

（4）凍干機上的11塊擱板按照自上往下順序編號,按每塊擱板5個點進行布點采集,共同組成55個測量點。在具體驗證過程中,對每個熱電偶均進行編號,每個測試用Kaye熱電偶必須牢固在各自銅塊螺孔內,確保每個熱電偶Tc傳感器頂端與銅塊孔內表面有良好接觸,并在配備了熱電偶的銅塊與擱板的接觸面上涂刷真空脂,如需要可對各銅塊采取適當措施給予固定,使其不發(fā)生位移。

完成驗證后,Kaye溫度驗證儀及其測試溫度的熱電偶需進行后校驗,以確認這些熱電偶在整個測試使用期間能夠準確測量溫度。

3驗證結果分析

通過驗證儀采集的數據可以發(fā)現,熱電偶在不同溫度設定值下,55個不同的采樣點最大的溫度偏差達到了1.7℃,在此情況下產生最大板層溫度偏差值均小于±0.9℃,從統計數據可以發(fā)現,凍干機擱板和板間溫度均勻性的溫度偏差值都沒有超過±1℃。

而通過采樣點實際數據進行分析對比后可以發(fā)現,在不同的溫度設定值情況下,當擱板溫度達到均衡時,同一個采集點上產生的溫度最大偏差值要比不同采樣點上產生的溫度偏差值小很多。

取設定溫度值為40℃時,對其采樣點在不同溫度采集時段內的數據進行對比可以發(fā)現,在相同時間段內,整個擱板上55個取樣點產生的最大溫度差值達到1.7℃,在時間不斷推移的情況下,擱板溫度逐漸趨于平衡,在此情況下,所有擱板上55個溫度采樣點之間的溫差也會逐漸縮小,最小的溫差值達到了0.3℃。

通過上述驗證過程可知,在本次驗證過程中凍干機擱板實際溫度均勻性指標完全達到了凍干機設計要求,完全能夠滿足藥品生產的實際需求。

在此情況下,本文主要針對影響擱板溫度均勻性的各種因素進行了分析。

（1）擱板設計及制造因素。本次驗證過程中凍干機擱板主要利用AIsI316L不銹鋼通過焊接制造,在擱板內部設置了實現流體循環(huán)的通道,不同隔板之間主要通過并聯的方式實現流體循環(huán),所有擱板內部的流道長度以及流體流動過程中受到的阻力都是相同的,為擱板的溫度保持均勻提供了基礎。另外,在隔板加工制作過程中必須充分保證其表面滿足±0.5mm的平整度要求。

（2）正確選擇循環(huán)系統部件。主要是選擇導熱油、循環(huán)泵等。其中對于導熱油,要充分保證導熱油具有較寬的溫度適應范圍,且充分保證其低溫性能,導熱油的凝固點要低,但是其沸點以及比熱要高,熱穩(wěn)定性要好,不能出現吸收空氣中水分的現象,保證其無毒且不具備腐蝕性和揮發(fā)性等。鑒于此,通常情況下都會選擇黏度較低的硅油。針對循環(huán)泵的選擇,主要看其是否能夠適應低溫環(huán)境,且泵的揚程要達到實際應用要求。

（3）控制系統。控制系統的程序編制、溫度探頭的設置位置以及相關的溫度儀表選擇,都會對擱板溫度均勻性產生較大的影響。

除上述因素外,還有很多因素會對凍干機擱板溫度均勻性造成影響。

4結語

綜上所述,本文驗證主要針對凍干機擱板設置了溫度采樣點,充分利用了Kaye溫度驗證儀對各個溫度采集點信號進行同步采集,通過驗證可以發(fā)現,該凍干機滿足板層溫度均勻性小于±1℃的要求,符合生產實際標準要求。在凍干機實際應用過程中,必須要對凍干機擱板溫度的均勻性進行嚴格驗證,這樣才能保證其滿足實際生產需求,為藥物生產提供基本保障。